CRISPR是一種革命性的基因編輯技術(shù)，可以像“分子剪刀”一樣精準(zhǔn)地修改導(dǎo)致疾病的基因，為治療遺傳病、癌癥、罕見(jiàn)病等許多目前難以治愈的疾病帶來(lái)了前所未有的希望。自這項(xiàng)技術(shù)誕生以來(lái)，科學(xué)家們已經(jīng)成功在實(shí)驗(yàn)室中修復(fù)了許多致病基因。然而，一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題始終限制著它的實(shí)際應(yīng)用：如何安全、高效地把這套“剪刀”送到身體里真正需要它的細(xì)胞中去？如果送不到，或者送到了但效率太低，再先進(jìn)的技術(shù)也無(wú)法真正治病。
現(xiàn)在，美國(guó)西北大學(xué)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)取得了一項(xiàng)重要突破——他們?cè)O(shè)計(jì)出一種全新的“基因快遞車(chē)”，不僅能更高效地把CRISPR工具送進(jìn)細(xì)胞，還能減少傷害，提高基因修復(fù)準(zhǔn)確率，為未來(lái)更多基因療法的臨床應(yīng)用鋪平了道路。
傳統(tǒng)“快遞”方式各有短板
要把CRISPR送進(jìn)細(xì)胞，科學(xué)家目前主要依賴(lài)兩種“交通工具”：一種是改造過(guò)的病毒，另一種是人工合成的微小脂肪顆粒（脂質(zhì)納米顆粒，簡(jiǎn)稱(chēng)LNP）。病毒就像天生的“潛入高手”，能輕松進(jìn)入細(xì)胞，因此效率較高。但它也有明顯缺點(diǎn)：人體會(huì)把它當(dāng)成外來(lái)入侵者發(fā)起攻擊，引發(fā)免疫反應(yīng)，帶來(lái)安全風(fēng)險(xiǎn)；而且它能攜帶的“貨物”有限，有時(shí)裝不下完整的基因編輯工具包。另一種方式，也就是LNP，安全性更高，不會(huì)引發(fā)強(qiáng)烈免疫反應(yīng)，新冠疫苗就用到了這種技術(shù)。但它的短板是“送貨效率”不高——這些小顆粒大多只能被動(dòng)地被細(xì)胞“吞”進(jìn)去，然后常常被困在細(xì)胞內(nèi)部的“小隔間”（內(nèi)體）里出不來(lái)，里面的基因工具也就無(wú)法發(fā)揮作用，最終真正起效的很少。
還有一種方法是先把細(xì)胞從身體里取出來(lái)，體外編輯好再送回去，但這一過(guò)程復(fù)雜、成本高，不適合大多數(shù)疾病。因此，科學(xué)家一直在尋找一種更安全、更高效、能直接在體內(nèi)使用的遞送方式。
新“快遞車(chē)”穿上“智能外衣”
這次西北大學(xué)團(tuán)隊(duì)發(fā)明的新系統(tǒng)，叫作“脂質(zhì)納米顆粒球形核酸”（LNP-SNA），可以理解為給傳統(tǒng)的脂肪小球穿上了一層特殊的“智能外衣”。這層外衣是由許多短小的DNA鏈緊密排列而成的球形結(jié)構(gòu)，覆蓋在整個(gè)顆粒表面。
這層DNA外殼的作用遠(yuǎn)不止保護(hù)內(nèi)部的基因工具。更重要的是，它能讓整個(gè)顆粒變得更容易被細(xì)胞“看見(jiàn)”和“接受”。因?yàn)榧?xì)胞表面有一些天然能識(shí)別DNA的“感應(yīng)器”，當(dāng)這種帶DNA外殼的小球靠近時(shí)，細(xì)胞會(huì)主動(dòng)把它“拉”進(jìn)去，而不是靠隨機(jī)碰撞被“吞”下。這就像是從“快遞放門(mén)口等你撿”變成了“快遞員主動(dòng)敲門(mén)，你直接開(kāi)門(mén)收貨”，效率自然大大提高。
研究發(fā)現(xiàn)，這種新型“快遞車(chē)”進(jìn)入細(xì)胞的效率是普通脂肪顆粒的3倍以上，對(duì)細(xì)胞的毒性卻明顯更低。更重要的是，它完成基因編輯的幾率也提升了3倍，并且在修復(fù)基因時(shí)更加精準(zhǔn)，出錯(cuò)的概率大幅下降——精確修復(fù)的成功率提高了60%以上。這對(duì)于基因治療來(lái)說(shuō)至關(guān)重要，因?yàn)橐淮五e(cuò)誤的編輯就可能帶來(lái)新的健康風(fēng)險(xiǎn)。
適合多種疾病的通用平臺(tái)
這項(xiàng)技術(shù)還有一個(gè)巨大優(yōu)勢(shì)：它是一個(gè)“模塊化”的平臺(tái)，就像一個(gè)通用運(yùn)輸系統(tǒng)，可以靈活調(diào)整。比如，通過(guò)改變DNA外殼的“密碼”，科學(xué)家可以讓它專(zhuān)門(mén)尋找肝臟細(xì)胞、腦細(xì)胞或癌細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)“指哪打哪”的精準(zhǔn)投遞。研究人員已經(jīng)在多種人體細(xì)胞中測(cè)試了這種新系統(tǒng)，包括皮膚細(xì)胞、免疫細(xì)胞、腎臟細(xì)胞和骨髓干細(xì)胞，結(jié)果都表現(xiàn)出優(yōu)異的遞送效果。
目前，基于類(lèi)似球形核酸技術(shù)的藥物已有7種進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)，其中一些正在測(cè)試癌癥治療的效果。這項(xiàng)新技術(shù)也正在由一些生物公司推廣，目標(biāo)是盡快用于臨床試驗(yàn)。
科學(xué)家表示，CRISPR本身固然強(qiáng)大，但“怎么送”同樣關(guān)鍵。這次的突破，不是改進(jìn)“剪刀”，而是打造了一輛更聰明、更高效的“快遞車(chē)”。通過(guò)巧妙的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，讓遞送基因工具變得更精準(zhǔn)、更安全。隨著這類(lèi)技術(shù)的不斷進(jìn)步，未來(lái)人們或許真的能通過(guò)基因編輯治愈更多曾經(jīng)束手無(wú)策的疾病。